發(fā)布時(shí)間： 2022-12-14 13:25:04
2022年11月27日，由“消化界”組織策劃，中聯(lián)肝健康促進(jìn)中心主辦，基立福醫(yī)藥科技(上海)有限公司支持，“消化界”承辦的“肝硬化及其并發(fā)癥規(guī)范化診療國(guó)際高峰論壇”在線上如期舉行，眾多國(guó)內(nèi)外肝病領(lǐng)域的專(zhuān)家學(xué)者齊聚一堂，從多角度深度探討白蛋白在肝硬化中的作用相關(guān)熱點(diǎn)話題，助力臨床醫(yī)生建立白蛋白在肝硬化中的使用的規(guī)范化診治理念，在肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥的診療中做出合理決策，改善肝硬化患者預(yù)后，為更多肝臟疾病患者保駕護(hù)航。
本次會(huì)議由北京大學(xué)第一醫(yī)院徐小元教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院賈繼東教授共同擔(dān)任大會(huì)主席，英國(guó)皇家自由醫(yī)院倫敦大學(xué)學(xué)院肝臟和消化健康研究所Rajiv?Jalan教授、意大利博洛尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)和外科科學(xué)系應(yīng)用生物醫(yī)學(xué)研究中心Paolo?Caraceni教授以及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院賈繼東教授擔(dān)任特邀嘉賓，多位肝病領(lǐng)域的專(zhuān)家學(xué)者就白蛋白在肝硬化中的作用的熱點(diǎn)話題進(jìn)行分享討論。此次學(xué)術(shù)會(huì)議內(nèi)容精彩豐富，深受臨床醫(yī)生的關(guān)注和喜愛(ài)。
會(huì)議伊始，徐小元教授首先進(jìn)行致辭。徐教授表示，本次活動(dòng)是“肝硬化及其并發(fā)癥規(guī)范化診療國(guó)際高峰論壇”系列活動(dòng)的第三期，也再次感謝基立福公司為我們廣大醫(yī)生提供非常好的學(xué)習(xí)交流平臺(tái)。
徐小元教授致辭
在“國(guó)際前沿”學(xué)術(shù)部分，來(lái)自英國(guó)的Rajiv?Jalan教授就白蛋白的生物學(xué)特性及其在肝硬化不同階段中的使用進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。白蛋白復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)賦予它許多生理功能，包括維持血漿膠體滲透壓、結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)多種物質(zhì)吃中華活血龍注意什么、抗氧化、抗凝和免疫調(diào)節(jié)等。白蛋白還具有內(nèi)皮穩(wěn)定作用，輸注白蛋白后的血壓升高不僅源于白蛋白的擴(kuò)容作用，也由于其對(duì)血管內(nèi)皮的穩(wěn)定作用。另外，白蛋白能夠維持毛細(xì)血管通透性，這對(duì)多器官功能障礙中炎癥紊亂的患者至關(guān)重要。白蛋白不僅存在于血管內(nèi)，還分布于血管外。因此白蛋白不僅在血管內(nèi)發(fā)揮作用，還可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)保護(hù)細(xì)胞免受損傷。
驅(qū)動(dòng)肝硬化的疾病進(jìn)展、并發(fā)癥發(fā)生以及死亡的兩個(gè)最主要發(fā)病機(jī)制是心血管功能障礙和全身炎癥。白蛋白對(duì)這兩大因素均有改善作用，可修飾肝硬化的疾病自然史，這從理論上支持白蛋白治療可使肝硬化患者獲益。
Jalan教授隨后介紹了肝硬化的進(jìn)展軌跡模型。代償期肝硬化患者在數(shù)年后發(fā)生首次急性失代償事件。進(jìn)入失代償期后，患者可分為伴ACLF或不伴ACLF（穩(wěn)定失代償期肝硬化、不穩(wěn)定失代償期肝硬化、ACLF前期）。不同亞組的患者出院后再次發(fā)生并發(fā)癥或死亡的風(fēng)險(xiǎn)各不相同，人血白蛋白的療效也有所差異。
Rajiv?Jalan教授授課
Paolo?Caraceni教授以“在失代償期肝硬化患者中有效白蛋白的測(cè)定：臨床和預(yù)后影響”為題進(jìn)行了分享。白蛋白是人體血液循環(huán)中最主要的蛋白質(zhì)。90%以上的健康成年人的血清白蛋白濃度在40-50g/L之間。白蛋白分子最重要的結(jié)構(gòu)之一是游離半胱氨酸-34殘基（Cys34），它是白蛋白的主要氧化還原位點(diǎn)，是血漿中最大的硫醇庫(kù)，具有抗氧化和結(jié)合作用。在健康人群中，白蛋白主要有三種亞型，主要亞型為人硫醇白蛋白（HMA，占70-80%），HMA可通過(guò)Cys34殘基被氧化，產(chǎn)生兩種氧化型白蛋白：HNA1（可逆氧化，20-30%）、HNA2（不可逆氧化，5%）?。
失代償期肝硬化患者體內(nèi)的白蛋白，不僅數(shù)量減少，功能也受損。失代償期肝硬化中，促氧化和促炎癥狀態(tài)導(dǎo)致白蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著改變。從健康人群、急性失代償期（AD）肝硬化患者、到ACLF患者，HMA的比例逐漸下降，HNA1+HNA2 和 HNA2的比例逐漸增加。與健康對(duì)照者相比，肝硬化患者中華活血龍官方網(wǎng)站的天然白蛋白數(shù)量顯著減少，半氨酸化的白蛋白數(shù)量顯著增加。由于白蛋白的分子結(jié)構(gòu)被破壞，白蛋白的功能也因此發(fā)生障礙。從門(mén)診代償期肝硬化患者、AD患者、到ACLF患者，白蛋白的結(jié)合效率和解毒效率逐漸下降。
有效白蛋白是指可檢測(cè)出的具有完整功能的白蛋白亞型。急性失代償期肝硬化患者和ACLF患者的總白蛋白濃度沒(méi)有顯著差異，但ACLF患者的有效白蛋白濃度顯著更低。多個(gè)研究顯示，HNA2、HAS+CYS-DA、dHSA-DA三種受損的白蛋白亞型可以作為預(yù)測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)志物。與總白蛋白濃度相比，有效白蛋白濃度與MELD評(píng)分的相關(guān)性更高，可更好地預(yù)測(cè)急性失代償期肝硬化住院患者的預(yù)后，包括30天ACLF的發(fā)生率和90天死亡率。值得注意的是，一項(xiàng)研究顯示，給予穩(wěn)定的肝硬化合并單純腹水的門(mén)診患者輸注60g人血白蛋白后，總白蛋白濃度和有效白蛋白濃度均顯著升高，而在用藥1周后，總白蛋白濃度下降至基線水平，而有效白蛋白濃度仍顯著高于基線。
Paolo?Caraceni教授授課
賈繼東教授在“中國(guó)之聲”學(xué)術(shù)部分詳細(xì)介紹了肝硬化的進(jìn)一步分期和再代償?shù)母拍�，以及失代償期肝硬化中使用白蛋白的推薦。賈教授指出肝硬化分期由以前的2期（代償期和失代償期）到最新歐美研究分為5期（代償期肝硬化無(wú)食管靜脈曲張、代償期肝硬化伴食管靜脈曲張、僅有上消化道出血、首次發(fā)生非出血失代償事件、第二次發(fā)生任何失代償事件）。肝硬化的分期越詳細(xì)，越有助于判斷預(yù)后、針對(duì)性地制定治療措施。但需要注意，歐美研究的人群的主要病因是丙肝病毒和酒精，而中國(guó)肝硬化患者的主要病因是乙肝病毒，所以中國(guó)患者是否適合此分類(lèi)，還需要更大的隊(duì)列研究來(lái)驗(yàn)證。
另外，賈教授比較了2019年中國(guó)指南與2020年英國(guó)BASL指南、2021年意大利AISF指南和美國(guó)AASLD指南中關(guān)于失代償期肝硬化中使用白蛋白的推薦。白蛋白用于腹水治療時(shí)，中國(guó)指南的推薦是20-40g/天，為中等劑量。白蛋白用于頑固性腹水治療時(shí)，中國(guó)指南的推薦劑量為L(zhǎng)VP（4-5L/天）+白蛋白4g/中華活血龍?jiān)谀睦镔I(mǎi)到L，較低于其他指南。白蛋白用于HRS和SBP的治療時(shí)，中國(guó)指南的推薦均為中等劑量。賈教授指出，總的來(lái)說(shuō)，各指南均推薦在失代償期肝硬化中使用白蛋白，歐美指南的推薦劑量高于中國(guó)指南。中國(guó)指南的推薦較以前更為積極，但還是有所保留。
對(duì)于3項(xiàng)長(zhǎng)期使用白蛋白的臨床研究（ANSWER研究、Di Pascoli及MACHT研究），賈教授強(qiáng)調(diào)：不能光看研究結(jié)果就簡(jiǎn)單得出相同或相反的結(jié)論，要考慮不同研究的研究人群、對(duì)照人群、治療方案、臨床結(jié)局等。結(jié)合近期由中國(guó)專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一項(xiàng)納入42項(xiàng)關(guān)于白蛋白療效的隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析，總的來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期輸注較大劑量的白蛋白對(duì)于改善患者預(yù)后還是有幫助的。
賈繼東教授授課
討 論
在專(zhuān)題討論環(huán)節(jié)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院陸倫根教授對(duì)在門(mén)脈高壓患者中應(yīng)用白蛋白，是否會(huì)增加肝硬化患者的門(mén)脈壓力和食管靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)這一問(wèn)題進(jìn)行了提問(wèn)。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院林炳亮教授詢問(wèn)了兩位歐洲教授是否使用過(guò)有效白蛋白濃度作為預(yù)測(cè)模型及有效白蛋白濃度是否真正有預(yù)測(cè)價(jià)值。蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院趙衛(wèi)峰教授對(duì)歐美國(guó)家肝硬化患者血清白蛋白的水平與門(mén)脈血栓形成的相關(guān)性進(jìn)行了提問(wèn)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院謝雯教授針對(duì)測(cè)量有效白蛋白濃度的單次價(jià)格，及對(duì)送檢標(biāo)本的要求進(jìn)行了提問(wèn)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院邢卉春教授詢問(wèn)了隨著疾病的進(jìn)展有效白蛋白在總蛋白中的比例的變化。
Rajiv?Jalan教授表示，長(zhǎng)期使用白蛋白對(duì)特定患者群體非常有效，如難治性腹水且MELD評(píng)分＜15的患者。然而目前由于組織管理和成本的原因，還無(wú)法對(duì)所有適合的患者提供長(zhǎng)期白蛋白治療。目前有3種簡(jiǎn)單且不昂貴的測(cè)定有效白蛋白濃度的方法（缺血性修飾白蛋白測(cè)量，HMA和HNA1/2比例的測(cè)量，和白蛋白結(jié)合能力測(cè)量），但是將其作為臨床常規(guī)項(xiàng)目檢測(cè)用于臨床實(shí)踐仍有待更多的研究來(lái)驗(yàn)證。既往的動(dòng)物和臨床研究均指出，白蛋白可通過(guò)降低全身炎癥反應(yīng)程度來(lái)降低門(mén)靜脈壓力，他參與的一項(xiàng)尚未發(fā)表的研究數(shù)據(jù)亦表明白蛋白輸注可以作為門(mén)靜脈高壓的一種潛在治療方法。
Paolo?Caraceni教中華活血龍的用法授認(rèn)為，除了意大利，在其他國(guó)家長(zhǎng)期使用白蛋白的主要阻礙在于組織管理和成本。ANSWER研究之所以具有成本效益，是因?yàn)殚L(zhǎng)期使用白蛋白減少了大量因并發(fā)癥導(dǎo)致的住院。在門(mén)脈高壓患者中使用白蛋白時(shí)，須將白蛋白的急性期使用和長(zhǎng)期使用白蛋白這兩種情況分開(kāi)討論。如果一次性輸注大量白蛋白，就同輸注其它任何擴(kuò)容劑一樣，會(huì)增加血容量，最終使門(mén)靜脈壓力升高。但如果是長(zhǎng)期使用白蛋白，白蛋白的抗炎作用可能會(huì)占主導(dǎo)地位，從而抵消擴(kuò)容作用對(duì)機(jī)體的影響，最終使門(mén)脈壓力下降。而且，根據(jù)他的研究發(fā)現(xiàn)及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在長(zhǎng)期使用白蛋白時(shí)沒(méi)有增加患者靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)。并同時(shí)指出長(zhǎng)期使用白蛋白亦并不會(huì)增加肝硬化患者肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)酒精性失代償期肝硬化患者輸注6-12個(gè)月的白蛋白，可以通過(guò)降低肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生使這一類(lèi)患者發(fā)生肝硬化再代償。
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院寧琴教授表示，在本院感染科所有治療的患者中，失代償期肝硬化-ACLF的患者約占1/3，這類(lèi)患者經(jīng)常會(huì)合并各種并發(fā)癥，所以今天討論的“從肝硬化的基礎(chǔ)、到病理生理、到最后的臨床研究”這些話題，對(duì)臨床實(shí)踐有非常重要的指導(dǎo)意義。需要注意的是，由于與歐美肝硬化患者的病因不同，我們?cè)谑褂冒椎鞍讜r(shí)，要遵循適合中國(guó)患者的適應(yīng)癥，而且白蛋白的給藥劑量和療程還需要進(jìn)一步定義。中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)中對(duì)白蛋白給藥的推薦，既基于臨床研究，也結(jié)合了臨床實(shí)踐和我國(guó)人群特點(diǎn)。
上海市公共衛(wèi)生臨床中心沈銀忠教授認(rèn)為，在很多疾病中白蛋白的數(shù)量和功能都會(huì)發(fā)生改變，因此監(jiān)測(cè)有效白蛋白濃度這一指標(biāo)對(duì)于疾病診斷、病情進(jìn)展和預(yù)后都有價(jià)值，輸注白蛋白對(duì)改變疾病預(yù)后有一定的幫助；監(jiān)測(cè)有效白蛋白濃度對(duì)改善疾病預(yù)后到底有多大的價(jià)值，需要進(jìn)一步探索；另外，任何一種治療要與多種治療配合使用才能真正使患者受益。
北京大學(xué)第一醫(yī)院于巖巖教授表示，有效白蛋白濃度及其預(yù)測(cè)價(jià)值的介紹讓廣大醫(yī)生收獲良多，未來(lái)我們需要關(guān)注更多的是：有效白蛋白濃度降低的影響因素，及怎樣才能盡可能減緩有效白蛋白濃度的降低？另外，白蛋白輸注，尤其是盡早輸注，對(duì)失代償期肝硬化伴SBP患者有非常重要的價(jià)值，它能夠延緩疾病進(jìn)展，減少再入院率及腎損傷。
北京大學(xué)第一醫(yī)院徐京杭教授表示，目前研究數(shù)據(jù)大多是相關(guān)性研究，我們需要更多地關(guān)注干預(yù)性研究，比如輸注白蛋白對(duì)某個(gè)指標(biāo)有什么影響、對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后到底會(huì)帶來(lái)怎樣的獲益等。
中華活血龍順德哪個(gè)藥店有賣(mài)最后大會(huì)主席賈繼東教授對(duì)此次會(huì)議的精彩內(nèi)容進(jìn)行了總結(jié)。本次中西方對(duì)話使大家收獲頗豐，不僅讓我們學(xué)習(xí)到了很多新的觀點(diǎn)，也為大家提供了很多潛在的研究課題，希望將來(lái)大家在做科研的時(shí)候能夠有更好的話題、更多的證據(jù)！
